东方神药黄连素巨能打，抗“三高”、抗肿瘤、抗抑郁、抗菌……

如果说阿司匹林是西方的神药，那黄连素算得上东方的神药了。为什么这么说呢？黄连素又称小檗碱，是中药黄连的主要活性成分。

黄连为临床常用的清热解毒药，始载于《神农本草经》，被列为上品。传统中医将其用于湿热痞满、呕吐吞酸、泻痢、痈疽疮毒、心火亢盛等。

目前从黄连中分离鉴定出的化学成分共133种，按照结构类型的差异简单将其分为生物碱类（44种）、木脂素类（32种）、黄酮类（9种）、苯丙酸及其衍生物类（26种）和其他化合物（22种）。

小檗碱作为这133中化学成分中的学霸，不仅具有抗菌、抗病毒、抗胃溃疡等药理作用，还在降糖、降血脂、抗肿瘤以及抗心脑血管疾病方面发挥着重要的作用。接下来带大家看看学霸是为什么能成为学霸的~！

 

 

01

对心血管系统作用

 

心血管疾病是世界范围内的主要死亡原因，预计到2030年，每年将有2300万人死于心血管疾病。近年来，人们对小檗碱对心血管的保护作用进行了广泛的研究，包括抗心律失常，抗高血压，抗血小板凝聚等。

 

▋抗心律失常

 

小檗碱对各种病因引起的多种心律失常均有良好的治疗效果，其能广谱、有效的治疗多种心律失常。

 

小檗碱可阻断 ATP和电压敏感的K+通道，延长心肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），从而使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，中断再入或抑制再入形成。

 

小檗碱可以保护心肌细胞膜免受羟自由基和细胞内钙超载的干扰，可消除细胞内钙超载引起的心律失常。

 

▋治疗心力衰竭

 

小檗碱治疗心力衰竭的机制与心肌细胞钙离子浓度有关，而加强心肌收缩力是改善心力衰竭的有效手段。

 

小檗碱通过降低血浆脑尿钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）的水平，使Ca2+的内流减少，加强心肌收缩力。

 

▋抗高血压

 

小檗碱可竞争性阻断血管平滑肌的ɑ受体，与胆碱酯酶结合而抑制其活性，使乙酰胆碱堆积，降低外周血管阻力以降低血压；小檗碱作用于内皮细胞时，可使一氧化氮（NO）的释放增多，血管内皮合成能力增强，从而达到扩张血管，降低血压的目的。

 

近期的研究表明，小檗碱可通过激活AMPK减少内皮依赖性收缩，还可抑制参与高血压病理进程的肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin-System,RAS）和炎症因子。

 

▋抗血小板凝聚

 

小檗碱可有效抑制血小板的凝聚。小檗碱可激活PPARγ通路，使环氧化酶-2的产生减少，亦使存在于血小板内的血栓素A2含量减少。

 

小檗碱还可升高血小板cAMP的水平，抑制血小板内Ca2+升高，抑制环氧化酶活性，抑制TXA2和前列环素I2的合成。

 

 

02

脑损伤的保护作用

 

抗氧化系统与氧化系统的失衡，参与了神经退化、缺血性脑损伤的进程。过氧化氢（H2O2）是氧化过程中具有很高活性的分子，可以引起细胞膜破坏及细胞的凋亡和坏死。

 

成年哺乳动物脑损伤后，激活中枢神经系室管膜下层和海马的颗粒下层神经干细胞（NSCs）再生能力，通过促进神经再生替代死亡的神经元，从而促进组织重建和神经功能修复已成为临床治疗的重要方向。

 

小檗碱可以增强H2O2损伤的NSCs活力，改善细胞损伤形态，改善H2O2产生的增殖抑制作用，使得脑组织重建。

 

小檗碱在脑缺血损伤过程中通过降低DAN甲基化，下调甲基化转移酶 DNMT1和 DNMT3a的表达，同时降低PPARγ启动区甲基化水平，从而对缺血再灌损伤神经细胞产生保护作用。

 

另外，小檗碱通过激活BDNF- TrkB- PI3K/ AKT信号通路，抑制活性氧的产生，抑制线粒体凋亡，改善大脑中动脉栓塞（MCAO）脑缺血再灌注损伤，通过降低HIF-1α，caspase-9，caspase-3和增加Bcl-2/Bax比率，减少脑损伤后的细胞凋亡。

 

 

03

调节糖尿病血糖、血脂

 

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的严重的慢性疾病，小檗碱可以从多条途径发挥调节血糖、血脂的作用。

 

研究表明，小檗碱升高蛋白激酶 C的活性，从而激活胰岛素受体 mRNA的表达，促进胰岛素的分泌来实现降糖的目的，增强胰岛素受体底物1和磷脂酰肌醇-3-蛋白激酶的表达，削弱游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗作用，增强葡糖转运蛋白1的表达，促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取，间接激活葡糖转运蛋白4，活化AMPK，降低细胞内能量状态，促进葡萄糖的转运以及抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等的活性，减少肠道对葡萄糖的吸收来降低血糖。

 

另外，小檗碱还可促进AMPK的激活来增强自噬并保护足细胞免受高糖诱导的损伤，通过调节GnRH-GLP-1和MAPK通路调节糖代谢。

 

糖尿病通常伴随着血脂异常，小檗碱在调节血糖的同时也有调节血脂的作用。

 

研究发现，小檗碱通过LXRα/Fas信号通路介导非酒精性脂肪肝病，通过降低脂肪细胞分化的关键基因PPARγ和PPARα的表达来减少前脂肪细胞3T3-L1的分化，激活AMP活化蛋白激酶，以磷酸化甘油-3-磷酸乙酰转移酶，从而降低甘油三酯水平，增加脂肪组织氧化供能，发挥调节血脂的作用。

 

 

04

抗肿瘤

 

▋抑制肿瘤细胞增殖

 

研究表明，小檗碱抑制肿瘤细胞增殖与激活自噬蛋白表达和诱导癌细胞凋亡有关。

 

▋抑制肿瘤细胞迁移

 

小檗碱影响COX-2/PGE2、CD40-CD40L、PI3/Akt、ERK、Ras-Raf-ERK、Akt、HERG1K(+)、AP-1和NF-ĸB信号通路，调控人舌鳞癌细胞，子宫内膜癌细胞、肝癌细胞和乳腺癌等细胞中MMP-2、MMP-9、MMP-1、COX-2、VEGF、p38-MAPK、H1F-1、FAK、IKK和u-PA的表达。

 

此外，小檗碱减少SDF-1分泌和抑制白血病细胞的HERG1K(+)通道而抑制原代急性髓系白血病细胞（AML）的迁移降低趋化因子受体（CXCR4和CCR7）的表达减少食管癌细胞迁移。

 

小檗碱抑制NF-ĸB，降低IL-8、COX-2、iNOS和VEGF mRNA的表达以及下调的促血管生成因子以抑制肿瘤血管生成，通过将bFGF活化的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）周期阻滞在G0-G1期, 抑制活化HUVEC的增殖;诱导活化HUVEC细胞发生凋亡等机制, 阻止新生血管形成, 发挥其抗肿瘤作用。

 

 

05

对消化系统的作用

 

长期以来，小檗碱在中国被广泛用于治疗胃肠炎和腹泻患者。小檗碱可抑制H+K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，保护胃黏膜。小檗碱可通过抑制炎症因子IL-1β、TNF-α和NO的增加，抑制回肠Toll样受体4和NF-ĸB的活化，提高回肠超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性从而减轻脂多糖诱导的肠损伤。

 

此外，小檗碱通过抑制KCNQ1通道减少cAMP诱导的人结肠癌细胞T84氯离子分泌和增加番泻苷A诱导的腹泻模型中NHE3和AQP4的表达，发挥止泻作用。

 

 

06

抗病毒

 

小檗碱对单纯疱疹病毒、甲型流感病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒和肠道病毒71型均具有抑制作用，其抑制作用与抑制细胞c-jun N-末端蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）和NF-ĸB激活有关。

 

此外，小檗碱可抑制RSV介导的早期p38MAPK激活来抑制呼吸道合胞病毒的增殖。小檗碱可以在病毒入侵宿主细胞后干预病毒DNA的复制，阻止病毒蛋白的表达，诱导宿主细胞胞质内病毒蛋白聚集体的形成减缓病毒的生长。

 

 

07

抗菌

         

小檗碱作为广谱抗菌药，具有很强的抗菌功效。小檗碱对革兰阳性和阴性菌的附着均具有抑制作用，能使菌体表面菌毛数量减少，降低 DNA拓扑异构酶Ⅰ和 DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性，从而影响细菌DNA的合成。

 

小檗碱还能有效防止表皮葡萄球菌生物膜的形成，是治疗假体周围感染的潜在药物。

 

还有研究表明，小檗碱可以影响幽门螺杆菌DNA损伤修复和信号转导产生抗幽门螺杆菌持留菌作用。此外，小檗碱对肺炎链球菌、无乳链球菌、结核分杆菌、霍乱弧菌表现出不同程度的抑菌活性。

 

 

08

抗抑郁抗焦虑

 

小檗碱具有拮抗吗啡戒断引起的焦虑、抑郁的作用。小檗碱可显著阻断吗啡戒断引发的下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子和蓝斑抗酪氨酸羟化酶表达的增加、海马脑源性神经营养因子 mRNA的表达降低。

 

小檗碱的抗抑郁作用，其作用机制可能为调控一氧化氮途径和大脑中枢单胺类神经递质，如去甲肾上腺素（norepinephrin，NE）、5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine, 5- HT）、多巴胺（Dopamine, DA）水平。

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来源：周瑞，项昌培，张晶晶，杨洪军.黄连化学成分及小檗碱药理作用研究进展【J】.中国中药杂志，2020（19）：4561-4573:.

编辑：小令

审核：小也

 

 

 

· 完 ·

 

 

 

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